科普園地|從ASO、RNAi到mRNA，看目前RNA療法的發展進程

作者啟辰生發布于 2023-07-06

突如其來的新冠肺炎疫情，讓核糖核酸（RNA）療法迎來高光時刻。

RNA既是遺傳信息的載體或傳遞者，也是多種生物學功能的執行者,不同的RNA在調控各種生命活動中起著關鍵作用。近年來，RNA療法逐漸成為各種疾病的潛在干預策略，在遺傳性疾病、傳染性疾病、腫瘤的臨床治療中都取得了不俗成績，尤其是mRNA疫苗成為目前最火熱的研究領域之一。

RNA療法廣義上是指基于特定RNA序列的靶向治療手段。一般來說，RNA療法根據其作用方式和使用的分子分為不同的類別，目前研究熱點主要集中在三大方向：反義寡核苷酸（ASO）、RNA干擾（RNAi）及信使RNA（mRNA）療法。

其中，ASO療法發展最早。ASO是一種單鏈寡核苷酸分子，單鏈通常包含15-25個核苷酸。其進入細胞后在核糖核酸酶H1的作用下通過堿基互補配對原則與其互補的靶mRNA結合，抑制靶基因的表達。從1978年ASO技術出現，到20年后的1998年第一個ASO藥物Fomivirsen獲美國食品藥品管理局（FDA）批準用于治療巨細胞病毒視網膜炎（CMV），直至今天，已有多個ASO藥物上市，是獲批藥物最多的RNA藥物。2019年，國家藥品監督管理局（NMPA）批準ASO藥物諾西那生鈉上市，用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA），這也是國內首個獲批的RNA藥物。

RNAi療法則是利用了生物界普遍存在的一種抵御外源基因入侵的機制，以小干擾 RNA（siRNA）以及微小 RNA（miRNA）療法為主。其中，最為成熟的是利用siRNA形成RNA誘導沉默復合體（RISC）,最終誘導靶標mRNA降解，從而抑制蛋白的表達。2001 年，siRNA技術被《科學》雜志評為當年十大技術進步之一。2006年，美國科學家安德魯·法爾和克雷格·梅洛因發現RNA干擾機制而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。兩人獲獎時分別為46和47歲，打破了過去20年最年輕的諾貝爾生理學或醫學獎獲得者記錄。自1998年RNAi現象被科學家發現，如同ASO技術一樣，也是在20年后——2018年，FDA批準了全球首個siRNA藥物Patisiran，用于治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）伴多發性神經病變，這讓業界對RNAi治療的關注掀起熱潮。

安德魯·法爾和克雷格·梅洛因

目前，FDA批準的RNA療法中，大部分是用于遺傳疾病的ASO和siRNA藥物。mRNA療法雖只占少數。但它后來居上，光芒不減，比如當前大熱的mRNA 新冠疫苗。mRNA療法以編碼蛋白質為目的，向靶細胞導入外源mRNA，使靶細胞自行合成目標蛋白。1990年，美國Jon Wolff等首次報道肌內注射mRNA到小鼠骨骼肌實現了編碼蛋白的表達。此后，基于mRNA的治療方法在傳染病疫苗、腫瘤免疫治療等領域被廣泛研究。

從20世紀70年代ASO概念首次被提出，到今天mRNA疫苗在新冠肺炎疫情中顯露鋒芒，在RNA療法研究領域，50余年一代代科研人員接力探索、不斷突破——有獨上高樓望斷天涯路的求索，亦有出師未捷身先死的悲壯，更有驀然回首那人卻在燈火闌珊處的欣喜，才使其日趨成熟，從一個小眾的基因治療手段，成為當前炙手可熱的新型療法之一。

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